Великую Отечественную войну область встретила под названием Чкаловская. В конце 1938 г. Оренбургская область была переименована в Чкаловскую, а город Оренбург в Чкалов.

Война не могла достать город снарядами самых дальнобойных своих орудий. Но сюда хлынули беженцы, были направлены десятки эвакуированных заводов, фабрик и учреждений.

Наш край принял около 90 различных предприятий. Были эвакуированы металлургический и коксохимический завод, завод тяжёлого машиностроения, Ленинградский авиационный завод, Тульский оружейный завод, «Автозапчасть» (ныне «Радиатор»), шесть фабрик по производству шёлка и др.

Созданный на базе эвакуированных фабрик по производству шёлка комбинат стал выпускать парашюты. Орский нефтеперерабатывающий завод им. В. П. Чкалова наладил производство автола - машинного масла для танков. Южно-Уральский никелевый комбинат добился высоких результатов в производстве никеля, от которого зависела прочность брони танков. В цехах паровозоремонтного завода производились снаряды и взрывчатка.

В годы Великой Отечественной войны в Оренбуржье появились новые отрасли промышленности: станкостроение, тяжёлое машиностроение, текстильная. Здесь производились не только танки, но и военные самолёты, миномёты, автоматы. Выпускались снаряды для прославленных «катюш» и артиллерии. Но не только эвакуированные предприятия производили военную продукцию. Промышленные предприятия области в короткий срок были перестроены на выпуск продукции для фронта.

За годы войны труженики области произвели 1150 самолетов, 3 бронепоезда, 17,5 тыс. пулеметов, 507,7 тыс. винтовок, 741 млн. патронов, миллионы снарядов, гранат, мин, 330 тыс. шинелей, 311 тыс. пар валенок, 23,5 тыс. кавалерийских сёдел и много другой необходимой продукции.

Одной из важнейших проблем развития промышленности в годы войны явилось обеспечение рабочей силой. Ушедших на фронт квалифицированных рабочих заменяли женщины, подростки, пожилые люди из числа местного и эвакуированного населения. Профессиональное обучение новых рабочих кадров осуществлялось в стационарных учебных заведениях и без отрыва от производства. На предприятиях организовывались производственно-технические школы, курсы техминимума, производилось бригадное и индивидуальное обучение. Значительная часть пополнения рабочего класса готовилась в системе трудовых резервов.

Оренбуржье ещё до войны славилась как житница страны. И во время вражеского нашествия наши земляки обеспечивали фронт пропитанием. За четыре года Великой Отечественной войны колхозы и совхозы области сдали государству 124 млн. пудов хлеба, свыше 6,2 млн. пудов мяса и много других сельскохозяйственных продуктов.

 Все заботы, связанные с ведением сельского хозяйства, легли главным образом на плечи женщин. Им помогали подростки и старики. Остро ощущалась нехватка техники, лошадей. В работе использовались быки и коровы, работали сутками на скудной пайке. Служащие, рабочие, школьники помогали сельскому хозяйству в выполнении поставленных задач, ходили на сбор колосков, собирали все до последнего зернышка.

Больших масштабов достигло движение по сбору средств. Его начали тамбовские и саратовские колхозники. Их примеру последовали и оренбуржцы. 120 тыс. рублей внёс на постройку боевого самолёта колхозник И. Ф. Болотин, 150 тыс. вложил тракторист И. И. Богомолов в строительство танковой колонны им. В. П. Чкалова. Колхозник И. А. Лысенко внёс 100 тыс. руб. на сооружение подводной лодки, а колхозник П. Е. Тыщенко - 105 тыс. рублей в Фонд обороны. За 100 тыс. рублей личных сбережений купил самолёт ЯК-6 С. Е. Кужман и подарил его 13-й гвардейской дивизии, которой командовал наш земляк генерал-майор А. И. Родимцев. Всего за годы войны оренбуржцы собрали в Фонд обороны более 240 миллионов рублей.

Кроме того, вскоре после начала войны в области начался сбор тёплых вещей для фронта. Уже на 31 октября 1941 г. поступило валенок 12 867 пар, полушубков более 3 тыс., перчаток и свыше 36,5 тысяч пар варежек.

В годы войны в числе эвакуированных в Чкаловскую область оказались и 75 госпиталей. С первых месяцев войны в Оренбург шли эшелоны с ранеными. Госпитали развернули как подвижные полевые, так и стационарные. Под больницы были отданы лучшие здания — здания школ.

В Чкалов был эвакуирован Харьковский медицинский институт. Он стал базой не только для подготовки медицинских кадров, но и внедрения в лечебную, хирургическую практику всего нового, передового, что было в то время в медицинской науке.

За четыре года в госпитали Чкалова поступило 28 095 раненых и больных, из них только так называемых носилочных 17 тысяч. Оренбургский военный госпиталь с началом войны был доразвёрнут до 1200 коек. В отдельные месяцы количество раненых и больных доходило до 1400 человек. За четыре года войны через сортировочный блок госпиталя прошло более 26 тыс. раненых и больных, выписано из госпиталя 20 тыс. воинов, более 80% вернулись в строй. Медицинские работники Оренбургского госпиталя собрали и сдали в фонд обороны свыше 200 тыс. рублей. За это коллектив был удостоен благодарности Верховного Главнокомандующего И. В. Сталина.

Широчайший, поистине патриотический размах приобрело донорское движение. Отдавали фронту всё, в том числе и часть своей крови. В годы войны знака «Почётный донор СССР» удостоено более 4 тыс. человек.

За годы войны из жителей городов и сел Чкаловской области сформировали и отправили на фронт 15 дивизий, 10 стрелковых бригад, две бронедивизии, четыре авиационных полка и другие воинские части и подразделения.

В битве за Сталинград храбро сражались корпуса и дивизии под командованием уроженцев Оренбуржья дважды Героя Советского Союза генерал-майора Александра Родимцева и Героя Советского Союза Виктора Обухова.

Золотыми буквами в историю Сопротивления вписаны имена представителей нашей области Федора Полетаева, Василия Войченко, Якова Гордиенко, Семена Сапожникова.

История помнит отважную дочь Оренбуржья Римму Шершневу, предвосхитившую подвиг Александра Матросова, которая уходила на фронт из Новосергиевского района Чкаловской области.

Отважно руководил партизанским соединением на территории Белоруссии Герой Советского Союза, уроженец Октябрьского района Оренбуржья Григорий Линьков. Всему миру известно имя автора «Моабитской тетради», татарского поэта, Героя Советского Союза Мусы Джалиля — уроженца Шарлыкского района Оренбургской области.

Оренбуржцы внесли достойный вклад в победу над фашистской Германией. За годы войны звания Героя Советского Союза были удостоены 235 оренбуржцев, 43 стали полными кавалерами ордена Славы, свыше 55 тысяч награждены боевыми орденами и медалями. Не вернулись с полей сражений более 185 тысяч человек. Их подвиги увековечены в названиях улиц, обелисках и памятниках, мемориальных плитах, установленных в городах и районах области.